方翰民并未把老梁的自责放在心上,他心里很清楚,班子里的几位副手,虽然不像分管生产的王副厂长那样,明目张胆地跟他作对,但一个个都有自己的小盘算,工作上得过且过,多一事不如少一事,遇到问题往外推,谁也不愿担责任。
方翰民把主要精力放在科研生产上,他既没有兴趣,也没有精力琢磨人,对于副手们的所作所为,他看在眼里,只要说得过去,从不跟他们计较,毕竟有一个王副厂长就够他烦了,在不违背大原则的情况下,大家相安无事,免得徒增烦恼,倒也落得个清静。
但是,方翰民也看得出来,梁副厂长这次自责确实发自内心,出于相互尊重,他安慰了几句,老梁就回自己办公室去了。
......
根据方翰民指出的探索方向,仿制药课题组对碱性拆分剂进行有效性考察,通过两三个月试验,对七八种生物碱的拆分效果做了对比,发现了两种分离效果很好的拆分剂,一种名为()马钱子碱,另一种叫(+)a苯乙胺。
郭鹏等科技人员接触光学拆分技术时间不长,对这门技术的了解还停留在表面,试验完成后,他们把试验记录和检测结果呈送到方翰民面前,等待他的分析判断。
从试验结果和检测数据上看,马钱子碱和苯乙胺的拆分效果明显好于酸类拆分剂,而且相互之间难分伯仲,毫无疑问,这两种生物碱成了最佳候选拆分剂。
但是,在确定最终的拆分工艺之前,必须二选一,在这两种拆分剂中选出最合理的一种,作为工艺定型原料。
在拆分效果相同的情况下,需要考虑其他因素的影响,比如拆分剂的价格是否容易购买本身的毒性和目标产物是否容易分离,以及回收易难程度,等等,只有对各方面情况进行仔细分析,并经过综合对比之后,才能确定最终采用哪种拆分剂。
马钱子碱最早从植物中提取,但在一九五四年就在国外被人工合成出来,国内相关行业的科技人员也掌握了这种物质的合成技术,到了八十年代末九十年代初,国内市场已经不缺这种产品。苯乙胺是人体大脑中分泌的一种化合物,不过,市售的苯乙胺都来自于人工合成。
就价格而言,因为生产两种拆分剂的原料路线和工艺流程差别很大,马钱子碱的生产成本相对较低,而苯乙胺的成本较高,导致马钱子碱的市售价格比苯乙胺低百分之二十左右。
当然,两种拆分剂均可在市场上方便购买。
在光学拆分工艺中,拆分剂跟仿制药物的有效成分或反式异构体形成外消旋化合物,因为马钱子碱跟药物有效成分或反式异构体都是固体结晶颗粒,两者的分离很难达到理想状态,比较而言,苯乙胺跟药物有效成分反或式异构体的分离更为彻底。
根据两种化合物的理化性质可以做出判断,马钱子碱无论跟药物有效成分还是反式异构体分离后,回收比较方便;而苯乙胺作为一种高沸点液体物质,回收比较麻烦。
听了方翰民的分析对比,课题组的科技人员一致认为,应该选择马钱子碱作为定型工艺中的拆分剂。
因为当时的有关书籍中,查不到马钱子碱的毒理数据,但穿越者在前世对这种化合物的完整数据有所了解,他依稀记得,马钱子碱毒性很高,方翰民提醒几位助手,不要忽视拆分剂的毒性。
“马钱子碱跟药物的两种成分都有很好的分离,即使拆分剂有点毒性,对最终的药物质量应该不会有什么影响吧?”因为苯乙胺回收过程比较麻烦,郭鹏等人倾向于选择马钱子碱作为光学拆分剂。
“希望大家永远不要忘记,药物是用来治病救人的,之所以对仿制药进行光学拆分,就是因为其中的反式异构体不仅没有疗效,而且还有毒性,咱们不能在消除反式异构体的同时,又往药物中引入另一种有毒物质,那不仅是瞎折腾,更是不负责任的行为!尽管这种可能性很小。”
“方厂长,如果选择苯乙胺做拆分剂,除了本身价格较高,必然推高生产成本,还有后面比较麻烦的回收工艺,也会导致操作成本上升,最后的总成本也是必须考虑的因素啊!”
生产成本问题,方翰民并非没有考虑过,但他认为,作为治病救人的药品,在需要考虑的诸多因素中,疗效和药品的安全性,是必须考虑的第一要素,“为了从业者的良心,马钱子碱即使有再大的成本优势,因为它的毒性,也要将其排除在外。苯乙胺是人脑中的一种分泌物,对人体绝对安全,就算用它做拆分剂会推高生产成本,还可以通过技术进步,使最终的成本降下来,但这是接下来要做的工作。”
方翰民的目标非常明确,他想给患者提供一种疗效很高,毒副作用极低,而且跟同类进口药物相比,价格明显低廉的医药产品。通过核算,在目前的工艺技术条件下,如果用苯乙胺做拆分剂,最终成本将增加百分之十,虽然这款仿制药的前两个目标达到了,但生产成本高企,这仍然不是方翰民想要的结果。
为了实现仿制药的高效低毒目标,原料路线已经不可更改,剩下的工作,就是通过优化工艺技术,使生产成本降下来,最终使这款药物成为质优价廉的医药产品。
面对方翰民的执着,郭鹏等技术人员虽然表示服从他的决定,却也很无奈,“方厂长,我们觉得要想通过优化工艺技术实现降低成本的目的,有点不太现实,从近一年的试验过程来看,我们不知道还有哪些工艺环节能够进一步优化。”
再先进的工艺技术,即便实现了工业化,方翰民也不会认为已经到了技术的极致,何况一种还处于试验阶段的工艺过程,他认为能够优化的工艺环节不止一处,这就是郭鹏等人跟方翰民之间在技术水平上的差距!
郭鹏等人认为,他们从始至终工作在试验现场,每个步骤都亲手操作,工艺技术的各个环节做得足够仔细,再也找不出需要改进的地方。
方翰民毫不怀疑课题组全体科技人员和试验工人的敬业精神,但那跟技术进步和工艺优化无关,他认为一定存在更加合理的工艺技术,完全有可能通过技术进步,把最终的成本降下来。
方翰民决定从已经完成的试验中寻找突破口,他仔细查看从头到尾的试验记录,把他认为还需要进行深入研究的技术节点记录下来,再提出针对性的改进措施。
经过筛查,方翰民认为以下三个节点需要做进一步研究:第一,合成原料药的过程中,是否可以通过改变温度压力和物料配比,更好地抑制反式异构体生成?
第二,在对反式异构体进行光学拆分时,有没有可能通过改变工艺条件,达到更高的拆分效率?如果能做到这一点,不仅可以减少拆分剂的用量,直接降低成本,还能节省操作费用。
第三,寻找更好的拆分剂回收技术,使回收工艺变得更加简便,这个环节也能降低成本。
接到任务后,郭鹏等技术人员面面相觑,方翰民知道他们希望尽快结束课题的心理,但为了向患者提供一款安全有效质优价廉的良心药,他认为这些研究必须深入进行,结题早晚无所谓。
回到实验室,郭鹏等人按照方翰民的指示,对第一个节点问题展开进一步的考察试验,在以前试验的基础上,课题组又对数十种物料配比做了考察,结果发现在一定的温度压力条件下,体系的物料组成对异构体的产生几乎没有影响。
接下来的试验证明,温度对异构体的影响微乎其微。
听了郭鹏心灰意冷的情况汇报,方翰民毫不在意,“以前的试验都是常压操作,为什么不看看在加压条件下,会出现什么情况呢?”
“你是说加压试验?可是,现在的试验设备只能在常压条件下使用,而且,设备承受压力,会不会有危险呀?”
“对,我说的就是加压试验,在一定压力下,某些物质的形态和反应机理都会发生变化,我认为值得一试。设备嘛,你问问有关厂商,看看他们是否有现成的,抓紧时间买回来。至于加压试验的危险性,肯定有,但并不可怕,只要做到精心操作,随时观察,就可保万无一失。等你们准备就绪,到时候我去实验室给大家示范带压操作。”......
在监管机构备案并获得注册批文后,红星制药厂正筹备这款仿制药的工业化生产,前期要做的第一件事,便是跟有关医药设计机构联系,进行工业装置的基础设计。因为事情太多,方翰民实在忙不过来,他准备把这件事交给总工程师老夏去做,毕竟夏总以前跟医药设计院打过交道,熟悉其中的流程和套路。
听了方翰民交代的任务,尽管心里有些拒绝,老夏还是口头答应下来,只是显得不那么痛快,“方厂长,生产仿制药,是红星制药厂建厂以来的头等大事,让我负责跟设计院联络,按理说这是我的荣幸,但是你也知道,我这个年龄,再有一年多就退休了,现在出差,坐车时间稍微长点就感觉很累,连走路都跟不上年轻人的步伐,我怕自己不能很好完成任务,辜负你的希望啊!”
除了班子里的夏总和王副厂长,全厂其他各级领导,没有人敢推诿方翰民亲自分派的工作,但老夏是红星制药厂的主要元老之一,他依仗自己的老资格,实际上婉拒了方翰民交给他的任务,老夏现在什么心都不想操,任何具体工作都不想做,只想混日子,他希望在总工程师的位置上混到退休。